Procento pacientůs příhodou

(1)

Aleš Tomek, seminář kliniky 13. 12. 2012

(2)

30 denní mortalita po první recidivě iCMP 41%

(x po první iCMP 22% (P=0.003)

Hardie et al, Stroke 2004

(3)

Stratifikace individu

Stratifikace individu á á ln ln í í ho rizika ho rizika

0,5 0,5 ‐ ‐ 25%/ro 25%/ro č č n n ě ě

(4)

 TIA = RIND = CMP

 23% „varovná“ TIA (n=2416)

 17% v den iktu

 9% den před iktem

 43% v týden předcházející iktu

Rothwell et al. Neurology 2005

 IM/2 roky 7.7% x CMP/2 roky 11.8%

Brown et al, Stroke 2005

 Do první recidivy 255 dní.

7816pacientůpo iCMP: Leeet al, M J Aust 2004

(5)

 Kardioembolické 11%

 LAA 5%

 SAO 5,5%

 UND 7%

 Celkově 7,5%

Kolominski‐Rabas PL et al. Stroke 2001;32:2735‐40.

(6)

N = 1709, Lovett et al. NEUROLOGY 2004;62:569–573

(7)

 Metodika multicentrických studií – přesnost vzájemné domluvy (hrušky s

hruškami)

 Epidemiologie a prognostika

 Správná volba sekundární prevence

Předpoklad:

 Minimální diagnostický panel s jasnými definicemi kategorií

(8)

 Stroke Data Bank (SDB, Harvard Stroke Registry, NINDS Stroke Data Bank) ‐ 1978

 Lausanne Stroke Registry and the Étude du

profil Génétique de l’Infarctus Cérébral (GÉNIC) study – 1988

 Oxfordshire Community Stroke Project (OCSP) – 1991

 TOAST (Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment) – 1993

 SSS‐TOAST ‐ 2005

 Causative Classification System (CCS) ‐ 2007

 ASCO ‐ 2009

(9)

(10)

 2 stupně:

 pravděpodobný (probable) ‐ klinický nález a vyšetřovací metody svědčí pro daný subtyp a ostatní subtypy byly vyloučeny

 možný (possible) – klinický nález a

vyšetřovací metodiky naznačují subtyp, ale vyšetření není kompletně ukončeno

(11)

 Zcela negativní nebo nekompletní vyšetření

 2 a více možných příčin, kdy se lékař nedokáže definitivně rozhodnout

 Např.

 FiS + 50% ipsilaterální ICA

 Lakunární syndrom + 50% ipsilaterální ICA

(12)

 Ipsilateralní stenóza ICA 70% (A1)

 Leukoaraióza, microbleeds (S3)

 FiS (C1)

 Trombocyty 700,000/mm³ (03)

= A1‐S3‐C1‐03

(13)

Ostatní příčiny

Aterotrombóza

Kardioembolismus

Nemoc malých tepen

1

3 2

A1‐S3‐C1‐03

(14)

(15)

Marnane et al. Stroke. 2010;41:1579‐1586.

 Oproti TOAST ‐ ASCO (započetno grade 1):

 méně SVD (o 29.1%; P=0.007)

 více LVD/aterotrombotické (o 17.6%; P=0.03).

 Korelace mezi klasifikacemi dobré až výborné (kappa 0.61‐ 0.95)

 Využití ASCO grades 1‐3 u pacientů s neurčenou etiologií podle TOAST:

LVD(73.3%), CE (31.3%), SVD (64.7%), OC (12%)

(16)

 Parenchym ‐ MR x CT mozku

 Rozsah postižení, lokalizace a tvar ischemie, microbleeds

 Sekvenční snímkování

 Tepny – DUS, TCD, CTA, MRA, DSA

 Stenózy, okluze – zhodnocení oběhu

 Kardiální

 TEEx TTE, monitorace rytmu, tlaku

 Laboratorní – koagulace, lipidy, non‐AS vaskulopatie

(17)

(18)

59% disekce ICA

8% Leidenská mutace 7% vaskulitida

6% antifosfolipidový sy.

3% SLE

3% malignita Putaala J et al. Stroke 2009;40:1195-1203.

(19)

Preventivní trias pro všechny – tři pilíře

Antritrombotikum = AA x OAC

Statin

Antihypertenzivum (ACEI/ARB, diuretikum) Specifická opatření – dle etiologie

Revaskularizace – EC a IC tepny, EC‐IC bypass

Vyřazení embolizace – PLZ, LA

Non‐AS vaskulopatie – imunosuprese, metabolické ‐ mitochondriální

(20)

(21)

(22)

 První volba (ESO 2009)

 ASA

 ASA + DIP

 CLOP

 cilostazol

(23)

HR = 0∙82 (95% CI 0∙74–0∙91).

(24)

(25)

Primární outcome: Kompozit iCMP, IM, VD nebo rehosp.

(sy.AP, PAD, TIA)

(26)

Intracerebrálníhemoragie

(27)

 Prasugrel (Efient)

 TRITON–TIMI 38

 KI po CMP, net harm HR = 1.54; 95% CI, 1.02 až 2.32; P = 0.04 – nižší dávka??

 Vorapaxar

 TRA 2°P‐TIMI 50

 Plán 2013 – žádost o schválení indikace pro ACS pacienty bez anamnézy TIA/CMP – event.

náhrada za ASA

(28)

(29)

 Ano! – důkaz vyššího počtu recidiv CMP s horším průběhem

 ASA

 Agregometrie – ARA pod 20%, ADP pod 70%

 CLOP

 Genetika CYP2C19

 Agregometrie – ADP pod 60% ‐ lépe 40%

(30)

(31)

 Srovnatelná redukce počtu recidiv iCMP a sys.embol.

ve srovnání s warfarinem

 150 mg ‐ RR = 0,75, 95% CI 0,52–1,08

 110 mg ‐ RR = 0,84, 0,58–1,20.

Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:1157–63 Ročně:

D 150 mg –2,07%

D 110 mg – 2,32%

Warfarin – 2,78%

Vs. bez CMP:

D 150 mg – 0,87%

D 110 mg – 1,34%

Warfarin – 1,45%

(32)

Hankey GJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 315–22 1∙44% vs 1∙88%

HR 0∙94, 95% CI 0∙77–1∙16

HR 0∙77, CI 0∙58–1∙01 2∙79% vs. 2∙96%

(33)

0 2 4 6 8 10

0 6 12 18 24 30

Warfarin/Prodělaná CMP

Apixaban/Prodělaná CMP

Apixaban/Bez prodělanéCMP Warfarin/Bez prodělanéCMP

Měsíce

Procento pacientůs příhodou

ARISTOTLE: Podskupina po iCMP

Převzato od Easton JD a kol. Lancet Neurol 2012; 11: 503–11

(34)

Outcome RE‐LY (n= ROCKET‐AF ARISTOTLE Dabigatra

n 150mg

Warfarin Rivaroxab an

Warfarin Apixaban Warfarin

SE 1,11 1,69 1,7 2,2 1,27 1,6

Stroke ischemic

0,92 1,2 0,97 1,05

MI 0,74 0,53 0,9 1,1 0,53 0,61

IC

bleeding

0,1 0,38 0,5 0,7 0,24 0,47

Major bleeding

2,71 3,36 3,6 3,4 2,13 3,09

GI bleed 1,51 1,02 3,2 2,2 0,76 0,86

Death any cause

3,64 4,13 1,9 2,2 3,52 3,94

(35)

NOAC

 Nepronikají

hematoencefalickou bariérou do CNS

 Selektivita na trombin a fa.Xa

 Neinterferuje s tvorbou komplexů TF‐VIIa v CNS

 Nezhoršuje iniciaci koagulace v CNS

WARFARIN

 Proniká

hematoencefalickou bariérou do CNS

 Neselektivní blokáda

produkce fa. II, VII, IX, a X

 Snižuje produkci fa. VIIa a formaci komplexů TF‐VIIa v CNS

 Zhoršuje iniciaci koagulace v CNS (ale také v AS plátu)

Eikelboom JW et al. Circulation. 2011; 123: 2363‐2372.

Fleck RA et al. Thromb Res. 1990;59:421–437. Mackman N. Anesth Analg. 2009;108:1447–1452.

(36)

Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.

(37)

Podle Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.

XaXa

VaVa

TFTF VIIa

Iniciace Propagace Formace fibrinu

X

IXa IX

Trombin IIa Trombin IIa Protrombin

II

Protrombin II

Fibrinogen

Fibrin

(38)

Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.

(39)

 Ihned (warfarin naivní)

 Genetika 3 nebo 4 VA, nebo 3/3 CYP2C9

 Výměna za warfarin

 Nedosažení TTR > 72% po 6 týdnech

 Selhání při INR > 2,0

 Kdy rozhodně preferovat warfarin

 VCHGD, recentní IM, stenty v srdci/mozku

(40)

 12. 12. 2012 – zastavena studie RE‐ALIGN

 12 weeks at 150 mg, 220 mg, or 300 mg twice daily or to warfarin

(41)

Doporučení European Stroke Organisation (ESO): www.eso-stroke.org

(42)

(43)

Amarenco P et al. Lancet Neurol 2009; 8: 453–63

(44)

Amarenco P et al. Stroke. 2009;40:1405‐1409.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko CMP o 16% (0,84; 95% CI, 0,71‐0,99; p=0,03)

(45)

Klinické efekty ze studií:

‐Ford et al. J Cereb Circ. 2011;42:1307–13.

‐Vyšší procento reperfůze u rekanalizační terapie u léčených

statinem (stejně tak I výsledné NIHSS)

‐Ovbiagele B et al. Neurology. 2007;68:2129–31.

‐Zvýšená kolaterální reperfůze u léčených statinem

‐Birnbaum Y et al. J Cardiovasc Pharm Ther. 2008;13:72–9.

‐Menší velikost výsledného infarktu a zlepšený výsledný klinický

stav

Klinické efekty ze studií:

‐Ford et al. J Cereb Circ. 2011;42:1307–13.

‐Vyšší procento reperfůze u rekanalizační terapie u léčených statinem (stejně tak I výsledné NIHSS)

‐Ovbiagele B et al. Neurology. 2007;68:2129–31.

‐Zvýšená kolaterální reperfůze u léčených statinem

‐Birnbaum Y et al. J Cardiovasc Pharm Ther. 2008;13:72–9.

‐Menší velikost výsledného infarktu a zlepšený výsledný klinický stav

Zásadní vliv na většinu nelipidových outcomů – prvních 3 až 7 dnů po CMP

(46)

 12 689 pacientů s iCMP

 Statin před CMP ^HR_přežití 0.85

;

95% CI,0.79 – 0.93;

P<0.001

Flint AC et al. Stroke. 2012;43:147‐154

(47)

 >60 mg/den HR_přežití 0.43; 95% CI, 0.34–0.53; P<0.001

 <60 mg/day HR_přežití 0.60^; 95% CI, 0.54–0.67; P<0.001

(48)

(49)

(50)

(51)

 M‐A 12 RCT, 11 695 pts.

 Zlepšený výsledný stav po CMP u léčených statinem

 OR = 1.62; 95% CI, 1.39 to 1.88

Biffi A et al. Stroke. 2011;42:1314‐1319.

(52)

(53)

Doporučení European Stroke Organisation (ESO): www.eso-stroke.org

(54)

(55)

(56)

>1 000 000 zákroků/10 let

Patel MR et al. Arch Intern Med. 2010;170: 1218 –1225.

(57)

 Metoda volby endarterektomie (CEA)

 Vždy u >70% stenózy, operatér s komplikacemi pod 6%

 Elektivně u stenózy 50‐69% operatér s komplikacemi pod 3%

 Do dvou týdnů

 Elektivně stenting (CAS)

 Kontraindikace CEA pro operační riziko či technické omezení, restenózy po CEA, postiradiační

(58)

stenóza NNT vyléčit 1 CMP/rok

ASYMPTOMATICKÁ 70‐99% 85 SYMPTOMATICKÁ 50‐69% 75

70‐99% 27

>50% muži 45

>50% ženy 180

>50% starší75 let 25

>50% mladší65 let 90

>50% do dvou týdnů 25

>50% po 12 týdnech 625

<50% nevýhodné

ESO guidelines 2009. Podle: Hankey GJ. Lancet 1999;354:1457, Rothwell PM. Lancet 2004;363:915.

(59)

(60)

(61)

JAMA. 2011 Nov 9; 306(18):1983‐92

(62)

 Po iktu nasadit pitný režim, min. 6 týdnů vysadit/snížit AHT – optimálně nad 120/70

 Vyšetřovat CVR (SPECT s diamoxem) až po 3 měsících

 Cíleně pátrat po drobných hemodynamických recidivách

 Indikovat jen perspektivní pac. s recidivou a vyčerpanou rezervou

(63)

(64)

 Studie zastavena po zařazení 451 pac.

 U pac. S 70‐99% stenózou IC do 30 dnů po iCMP srovnání

 Wingspan stentu

 Agresivní konz. léčby

▪ ASA 325mg+CLOP

▪ LDL <1.81

▪ TK sys. <140 (130 u DM)

(65)

 Primary endpoint:

 CMP/smrt/30 dní a CMP po 30. dnu

 20.0% ‐ stent

 12.2% ‐ konz. léčba

 Stent ‐ nefatální CMP 12.5%; fatální CMP 2.2%

 Konz. ‐ nefatální CMP 5.8%; nonCMP smrt 0.4%

(p=0.002)

 Po 30 dnech (do 11.9 měsíce) – 13 CMP v každé skupině

(66)

(67)

(68)

 Místa disekce

 ICA

 Etiologie

 Spontánní a kryptogenní

 Spontánní ve vazbě s nemocí pojiva

 Traumatická

▪ Akutní projevy x odložené projevy

 Kombinovaná s disekcí aortální

(69)

 Akutní řešení?

 IVT?

 Mechanická?

 Antikoagulace?

(70)

 Patients were excluded if they underwent thrombolytic therapy for acute stroke or surgical or endovascular treatments

Nedeltchev K et al. Stroke. 2009;40:499‐504.

(71)

 There was a trend toward a higher prevalence of complete recanalization in patients treated with anticoagulants,

although the association did not reach statistical significance (P = 0.064).

(72)

A) Opravdu kryptogenní B) Paradoxní embolizace C) Aortální ateromy

D) Nediagnostikovaná FiS

(73)

(74)

Furlan AJ et al. N Engl J Med 2012;366:991‐9.

(75)

Meier B et al. N Engl J Med 2013;368:1083‐91.

(76)

Carrol JD et al. N Engl J Med 2013;368:1092‐100.

(77)

 Jistá potenciální příčina indexové CMP

 PFO a prokázáná in‐situ trombóza

 PFO a současná PE/DVT

 Nejistá kauzalita

 PFO + ASA

 PFO a anamnéza PE/DVT

 PFO high‐risk + protrombofilní stav

 Nepravděpodobná příčina

 PFO bez ASA, ASA bez PFO

(78)

 Ano! – ale selektivně!

 Selhání konzervativní léčby (včetně MR silent lézí)

 Jasný a významný PLZ

 TEE: High‐grade + ASA + TCD: High grade

 Absolutní absence jiných rizik MIMO TROMBOFÍLIE

 Vícečetné starší postižení na MR (embolizační tvar)

 Věk (a biologický věk) do 50? let věku

 Detekovaný zdroj

 Situace vzniku (Valsalva)

(79)

 Roční riziko recidivy iCMP/TIA

 Antikoagulace ‐ HR = 1.27; 95% CI, 0.44 –3.6

 Antiagregace – HR = 3.17; 95% CI, 1.94 – 5.18

Kitsios GA et al. Stroke. 2012;43:422‐431.

(80)

(81)

 Tepny velkého kalibru

 Temporální (obrovskobuněčná) arteritida

 Takayasuova nemoc

 Tepny středního kalibru

 Polyarteritis Nodosa

 Kawasaki

 Tepny malého kalibru

 Churg Strauss

 Wegener

 MPA (mikroskopická polyangiitis)

 Henochova-Schönleinova purpura

 RA/SLE

PACNS

(82)

 Postinfekční

 HZV

 CMV

 HIV

 Syphilis

 Borrelia Burgdorferi

 Clamydie, mycoplasma

 TBC

 Purulentní bakteriální meningitida

 Bakteriální endokarditida

(83)

 ‐ Idiopathic vasculitis restricted to small

leptomeningeal and parenchymal arteries and veins (první popis Cravioto and Feigin, Neurology 1959, 9, 599‐609)

‐ Granulomatous angiitis of the CNS (GACNS)

‐ Giant cell granulomatous angiitis of the CNS

‐ Cerebral granulomatous angiitis of the CNS

‐ Primary angiitis of the CNS

(PACNS) (pojmenováno a definována kritéria

Calabrese LH, Mallek JA. Medicine (Baltimore) 1988, 67:20‐39.)

‐ Primary vasculitis of the CNS

‐ Isolated angiitis of the CNS

(84)

Získaný neurologický deficit (recentní nebo přítomný) nevysvětlitelný jinou příčinou:

průkaz vaskulitidy angiograficky nebo biopsií mozku

bez průkazu systémové vaskulitidy nebo jiné známé příčiny vysvětlující angiografický nebo bioptický nález

(85)

 Typická granulomatózní (GACNS) (asi 20%)

 Atypické PACNS (asi 80%)

 Abnormal CSF precluding diagnosis of RCVS

 GACNS like presentation without granulomatous biopsy

 Spinal cord lesions

 Presenting with mass lesions

(86)

 Podle Miller DV et al. Am J Surg Pathol 2009;33:35‐43)

 Vychází z největšího PACNS souboru 101 pacientů z Mayo sebraných 1983‐2003. Biopsii mělo 46 pacientů (53 biopsií)

 Negativní biopsie:

 nespec. gliózy (53%), mírného perivaskulárního

mononukleárního zánětu (18%), ischemická destrukce parenchymu (18%)

 Pozitivní nálezy ‐ 29 pacientů (63%):

a) acute necrotizing 14% (z pozitivních biopsií) b) purely lymphocytic 28%

c) granulomatous 58%

d) associated with deposition of Beta ‐A4 amyloid 28%

(87)

 Suspektní klinika

 Vyloučit vše ostatní

 systémová vaskulitis (imunologie, periferní cévní biopsie, PET, renální fce, EMG)

 jiný zánět ‐ LP

 DSA

 Biopsie mozku

(88)

Salvarani C et al. Ann Neurol 2007;62:442–451

Cefalea, kognitivní porucha, hemiparéza, CMP/TIA, záchvat

(89)

“Lehce abnormní nález” – leuko 5‐20/3 (monocyty), CB vyšší do 1G

(90)

 Anti‐CMP

 Antiagregace

 Korekce dalších individuálních rizik (statin, ACEI/ARB)

 Anti‐vaskulitická

 Indukční = Methylpredisolon 1g + Cyklofosfamid 2‐2,5mg/kg/1x měsíčně (6‐12M?)

 Chronická – Prednison – tapering/Azathioprin

 Varianty ‐ metotrexát, mycofenolát, IVIG, PF

(91)

(92)

 Obrovskobuněčná (temporální) arteritis 3%

iCMP, (1-50 _(>50R):100.000)

 Kawasaki – 30% embolizace z 80% s

aneuryzmaty karotid a Ao oblouku (>80% děti do 5 let, 10:100.000)

 Polyarteritis nodosa PAN – 15% (2-3:1.000.000)

 Microscopic polyangiitis MPA – 7% (3- 4:1.000.000)

 Churg Strauss sy. – 10% (2,4-10:1.000.000)

.

(93)

 Thrombangiitis obliterans TAO (Bürger) - 2% (15- 20:100.000)

 Behçet’s disease (2:1.000.000) - Neuro-Behçet’s 13%

 ME 57%, 5% CVT, 1-5% arteriální, <1% SAK, ICH

 Nekrotizující granulomatóza s polyangiitidou (aka Wegener po r. 2006) – 10% CNS (2:1.000.000)

 Henoch-Schönleinova purpura 10:100.000 - do 5% EP a CMP

Zülch 1989. TohméA. Presse Med. 2009;38(5):701-9. Ichiyama T. Stroke 1998.29:1320-1.

(94)

 SLE (10:100000) – 2-4% klinická CMP (embolizace – chlopenní léze 37,5%,

protrombotický stav LA, AS akcelerace) – oligosymptomatická vaskulitis CNS až 10%

 RA (30:100000) – vaskulitis celkem 10-15%, CNS raritně (21 case reports Sawitz 2008)

(95)

Moore PM. Curr Opin Neurol 1999.12:383-8. Pamuk ON Clin Exp Rheumatol. 2009; 27(5):830-3. Baldursson O. Arthritis Rheum.

1994;37(7):1007-12. Hall S.Medicine 1985. 94:89. Ichiyama T. Stroke 1998.29:1320-1. Caplan LR 2008. a mnozídalší…

RA <0,01

(96)

 Prevalence

 30 pacientů (dle UZIS sledovaných pro PL pro CMP <44 let – 5721pts.)

 Incidence/rok

 1-2 pacienti ve FN Motol (aproximace UZIS a hospitalizovaných ve FN Motol)

 30 (dle incidence ze studií a spádu)

(97)

 Častěji než 1x ročně (max. 5)

 Kawasaki, Obrovskobuněčná a., Churg-Strauss, neurolupus bez vaskulitidy

 1x ročně

 Takayasu, Burger

 1 za 2-5 let

 PACNS; SLE iCMP; Behcet, Wegener

(98)

 hereditární mikroangiopathie (nDNA)

 CADASIL

 M. Fabry

▪ COL4A1, CARASIL, HERNS (, AD‐RVLC (AD retinální vaskulopatie a cerebrální leukodystrofie)

 Dosud neobjevené – cca 90%?

 Non‐AS/non‐vaskulitické makroangiopatie

 Moya‐moya, FMD…

 Mitochondriální

 MELAS

(99)